PEMBENTUKAN HEMOGLOBIN
Metabolisme Besi
Besi merupakan trace element yang terbanyak pada tubuh manusia dan merupakan salah satu elemen yang terbanyak di alam ini. Rata-rata kandungan besi pada manusia dewasa yang sehat berkisar antara 4-5 gram (40-50 mg Fe/kg berat badan).10 Enam puluh lima persen besi tubuh terkandung pada eritrosit sebagai besi yang terikat hemoglobin. Pada mioglobin, beberapa enzim dan sel-sel lainnya sebesar 5% sebagai besi yang aktif. Sebesar 0,1 % dalam bentuk transferin pada plasma darah dan 15 hingga 30% disimpan pada sistem retikulo endotelial dan sel parenkim hati terutama dalam bentuk feritin.10 Metabolisme besi adalah siklus yang kompleks antara penyimpanan, penggunaan, transpor, penghancuran dan penggunaan kembali. Pengelolaan besi dalam tubuh adalah proses yang sangat dinamik. Besi diabsorpsi hampir di seluruh bagian usus halus. Hati mengeluarkan sejumlah apotransferin ke dalam kandung empedu dan kemudian mengalir ke duodenum.10 Pada usus halus ini apotransferin terikat pada besi bebas dalam makanan membentuk transferin. Transferin kemudian terikat pada reseptor transferin pada membran sel epitelpada usus. Kemudian dengan cara pinositosis, transferin ini diabsorpsi ke dalam sel epitel dan dilepaskan ke dalam plasma darah dalam bentuk transferin plasma. Besi ini terikat pada bagian globulin dari transferin secara longgar hingga dapat dibebaskan pada sel-sel jaringan pada setiap tempat pada tubuh. Besi transit melalui pool transport ini dengan sangat cepat dan keseluruhan perputarannya hingga 10-15 kali setiap hari, kira-kira setiap 2 jam.11 Penyerapan besi pada usus halus dipengaruhi oleh beberapa faktor, diantaranya adalah asiditas lambung dan makanan. Tahapan absorpsi besi ini ternyata merupakan proses yang kompleks yang meliputi beberapa tahapan. Pengambilan besi pada mukosa lambung melalui reseptor DMT 1 yang jumlahnya meningkat bila terjadi defisiensi besi. Bentuk besi yang dapat diabsorbpi adalah bentuk Fe2+, yang harus diubah dahulu oleh duodenal cytochrome b (Dcytb) sebelum diterima oleh divalent metal transporter 1 (DMT 1). Pada daerah basolateral besi ini dikeluarkan dari sel melalui ferroportin dalam bentuk Fe2+ dan diubah ke bentuk Fe3+ oleh Hephaestin. Besi ini kemudian berikatan dengan transferin dan kemudian melekat pada reseptor transferin yang terdapat pada sel. Besi di dalam sel kemudian dibawa ke mitokondria atau disimpan dalam bentuk feritin. 11 Kelebihan besi dalam darah dideposit pada semua sel tubuh tetapi terutama pada sel-sel hati dan lebih sedikit pada retikulo endotelial sumsum tulang. Pada sitoplasma sel, besi ini terikat terutama pada apoferitin membentuk feritin.Sejumlah kecil besi tersimpan dalam bentuk hemosiderin, hal ini terjadi bila total jumlah besi yang terdapat dalam tubuh melebihi kapasitas yang dapat ditampung apoferitin. 11 Jika jumlah besi dalam plasma turun, besi dilepaskan dari feritin dengan mudah dan kemudian diangkut dalam bentuk transferin dalam plasma dan dibawa ke bagian tubuh yang memerlukan. Karakteristik transferin yang unik adalah bahwa molekul ini berikatan dengan kuat dengan reseptor pada membran sel eritroblas pada sumsum tulang. Dan secara endositosis transferin masuk ke dalam eritroblas dan secara langsung besi dihantarkan ke mitokondria di mana terjadi sintesis heme. 11 Jika eritrosit telah dihancurkan, hemoglobin dilepaskan dari sel dan ditangkap oleh sel-sel sistem monosit-makrofag. Kemudian besi bebas dilepaskan dan kemudian disimpan dalam bentuk feritin atau digunakan kembali dalam bentuk hemoglobin. Ekskresi besi setiap hari berkisar antara 1 mg, terutama dalam bentuk feses. 11 Dua jenis diet besi yaitu besi heme dan non-heme. Besi heme adalah bagian dari hemoglobin dan mioglobin dan terdapat pada daging dan ikan. Bioavailabilitasnya sedikit dipengaruhi oleh komposisi makanan tersebut. Ini biasanya terhitung sebagai fraksi kecil dari keseluruhan besi yang terkandung didalam makanan, tetapi berperan dalam jumlah yang cukup besar dalam besi yang diserap. Besi non-heme merupakan sumber yang lebih penting, ditemukan dalam semua makanan yang berasal dari tumbuhan. Bioavailabilitasnya bergantung pada adanya faktor yang memperkuat dan menghalangi yangdimakan bersama-sama dengan makanan tersebut. Daging,ikan dan vitamin C memperkuat penyerapan sedangkan phytates, oxalates dan polyphenoles (termasuk tanin) termasuk inhibitor dari terserapnya besi. Phytate terdapat pada gandum dan sereal lainya, walaupun dalam jumlah yang sedikit menghalangi penyerapan. Oxalates terdapat pada nasi. Tanin terdapat pada teh dan kopi, adalah inhibitor absorpsi yang kuat.11 Pada tubuh manusia dewasa, kira-kira 20-25 mg besi dibutuhkan setiap hari untuk sintesis hemoglobin. Kebanyakan sumber besi ini langsung dari penggunaan kembali dari hemoglobin yang didegradasi dari eritrosit yang difagosit. Karena itu pertukaran besi pada pool besi transferin merupakan proses yang sangat dinamik, sebuah atom besi menghabiskan waktu hanya 90 menit hingga 2 jam pada pool besi transferin.11 Hemoglobin adalah protein globular yang mengandung besi. Terbentuk dari 4 rantai polipeptida (rantai asam amino),terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai beta. Masing-masing rantai polipeptida tersebut terbuat dari 141 – 146 asam amino.Struktur setiap rantai polipeptida yang tiga dimensi dibentukdari delapan heliks bergantian dengan tujuh segmen nonheliks. Setiap rantai mengandung grup prostetik yang dikenal sebagai heme, yang bertanggungjawab pada warna merah pada darah. Molekul heme mengandung cincin porphirin. Pada tengahnya, atom besi bivalen dikoordinasikan. Molekulheme ini dapat secara reversible dikombinasikan dengan satumolekul oksigen atau karbon dioksida. 11Setiap dari empat grup heme pada molekul hemoglobin dapat secara reversible mengikat satu molekul oksigen, yang menghasilkan oksigenasi hemoglobin. Oksigen menjadi berkaitan dengan Fe (II) (terkoordinasi pada 4 N atom padacincin porfirin) dengan cara transfer charge. Ketika oksigenterikat pada pada salah satu dari keempat grup heme didalam hemoglobin, molekulnya berubah dari bentuk yang tegang (afinitas yang rendah untuk oksigen) menjadi bentuk yang relaks (yang mempunyai afinitas yang tinggi terhadap oksigen). Perubahan allosterik ini pada struktur tiga dimensi pada molekul hemoglobin memfasilitasi loading dari tiga grup heme yang tersisa dengan oksigen. Jumlah oksigen yang diambil dan dilepaskan oleh sel darah merah bergantung pada tekanan parsial oksigen. Pengambilan oksigen terbesar terbesar terjadi di paru-paru di mana saturasi oksigen adalah yang tertinggi. Pada jaringan, pertukaran antara oksigen dengan karbondioksida dilakukan, karena konsentrasi O2 rendah dan konsentrasi CO2 tinggi.11 Jumlah sel darah merah yang bersirkulasi dijaga oleh kontrol pembentukannya dan bukan oleh masa hidupnya. Hematopoiesis dimulai dengan sebuah stem cell yang terletak pada sumsum tulang. Stem cell ini pluripotensial. Semua sel darah berasal dari sel ini membentuk limfosit,trombosit, granulosit, dan eritrosit. Mekanisme umpan balik mengontrol produksinya dan sampai sel-sel menjadi matang atau berpindah dari sumsum tulang barulah sel yang baru terbentuk untuk menggantikannya.11 Eritropoietin adalah hormon yang dibentuk di ginjal, memainkan peranan yang penting dalam fase perkembangan dari eritrosit selanjutnya. Di bawah stimulasi hormonerotiopoietin stem cell mieloid berkembang menjadi proeritroblas, sel besar yang dipenuhi oleh nukleus. Di bawah pengaruh stimulasi selanjutnya oleh eritropoietin, proeritroblas berkembang menjadi tingkat normoblas basofilik. Sintesis hemoglobin mulai menjadi polikromatik normoblas. Nukleus secara progresif mengecil, hingga akhirnya nukleus keluar. Sel-sel berikutnya disebut retikulosit. Retikulosit ini berada dalam sumsum tulang selama 1-2 hari sebelum keluar kesirkulasi. Selama dua hari berikut akan menjadi matang membentuk eritrosit. Pematangan ini melibatkan hilangnya residual RNA, polisom dan bagian dari membran sel.11 Karena jumlah sel yang normal tetap konstan, tubuh kitaharus menggantikan 2x1011 eritrosit setiap hari atau 2x106 eritrosit setiap detik. Karena itu produksi sel darah merah merupakan proses yang sangat dinamik.11
Patogenesis Anemia Defisiensi Besi
Bila bukan karena perdarahan, anemia defisiensi besi adalah hasil akhir dari keseimbangan besi negatif dalam waktu yang lama. Bila total besi tubuh turun, terjadi beberapa kejadian yang mengikutinya. Pertama, simpanan besi pada hepatosit dan makrofag pada hati, limpa dan sumsum tulang berkurang. Setelah simpanan besi habis, besi plasma menurun, sehingga suplai besi pada sumsum tulang untuk pembentukan hemoglobin menjadi tidak adekuat. Sebagai akibatnya jumlah eritrosit protoporfirin bebas meningkat. Terjadilah produksi eritrosit yang mikrositik dan nilai hemoglobin turun.11 Perjalanan defisiensi besi ini melalui tiga tahapan. Pada tahap awal simpanan besi berkurang, tetapi belum mengurangibesi serum. Tahap ini diketahui dengan adanya nilai feritinyang rendah. Tahap kedua jika simpanan besi sudah habistetapi nilai hemoglobin masih dalam batas normal. Terjadipenurunan saturasi transferin, peningkatan total iron bindindcapacity (TIBC) dan peningkatan protoporfirin eritrositbebas. Nilai mean corpuscular volume (MCV) masih dalambatas normal, tetapi pada apus darah tepi sudah mulai terlihatadanya sel-sel yang mikrositik. Banyak pasien yang mulaimengeluh cepat lelah walaupun mereka belum menderitaanemia. Pada tahap ketiga nilai hemoglobin turun danterjadilah anemia defisiensi besi.11
Diagnosis Anemia Defisiensi Besi
Menentukan diagnosis anemia defisiensi besi padakehamilan kadang-kadang menjadi sulit karena kebanyakanpasien asimptomatis. Diagnosis ini sering kali ditemukansecara kebetulan ketika pemeriksaan laboratorium rutinpada saat antenatal. Pada pasien dengan gizi yang kurang,perdarahan pada traktus gastrointestinal, kehamilanyang terlalu sering, kehamilan kembar dapat merupakanhal-hal yang menyebabkan defisiensi besi pada pasien.12Gejala klinis anemia dapat disebabkan secara langsungoleh hipoksia jaringan atau oleh mekanisme kompensasiterjadinya hipoksia tersebut. Anemia ringan dengan nilaihemoglobin lebih dari 10 g/dl biasanya asimptomatik,kecuali bila melakukan aktivitas fisik yang berat atau biladisertai gangguan kardiovaskular. Terjadinya vasokonstriksidan kurangnya oksigen menyebabkan pucatnya kulit danmembran mukosa. Meningkatnya cardiac output terjadiuntuk mencukupi perfusi agar dapat memenuhi kebutuhanoksigen. Pasien dapat mengeluh berdebar-debar sebagaiakibat hiperaktivitas jantung. Peningkatan aliran darah dapatmengakibatkan terdengarnya suara aliran darah pada telinga.Sesak nafas, sesak saat bekerja berat dan ortopnea merupakankarakteristik klinis anemia. Hal ini, walaupun jarang, dapatberhubungan dengan ancaman terjadinya gagal jantungkongestif. Meningkatnya aktivitas sumsum tulang sebagairespons peningkatan eritropoietin dapat menyebabkan nyeristernal dan nyeri tulang yang difus. Jika hipoksia jaringanmenetap dapat terjadi gejala yang mengganggu seperti nyerikepala, sempoyongan, pingsan, lemah, letargi, mudah lelahdan penurunan fungsi kognitif.12Pemeriksaan fisik pada pasien anemia menggambarkantanda hipovolemia yang tidak terkompensasi sepertitakikardi atau hipotensi saatistirahat atau saat berdiri. Pasienyang dapat mengkompensasi dapatmenunjukkan gejala pucatnyamembran mukosa, kuku, dantelapak tangan, takikardi ringandan peningkatan pulsasi arterial.Dapat terdengar murmur sistolikdan bruit karena peningkatanaliran dan turbulensi. Atrofi padapapil lidah dapat mengindikasikandefisiensi besi, asam folat dankobalamin. Dapat pula terjadistomatitis angular.12Pemeriksaan selanjutnya adalah pemeriksaan laboratorium.Pemeriksaan ini mencakup pemeriksaan hemoglobin, indekssel darah merah, dispersi lebar sel darah merah, besi serum,saturasi transferin, dan feritin serum. Dapat pula dilakukanpemeriksaan reseptor transferin serum, protoporfirin eritrositbebas dan besi sumsum tulang.11Wanita hamil dengan defisiensi besi sedang bila diberikanterapi besi yang adekuat memberikan respons hematologikaldengan meningkatnya hitung retikulosit. Defisiensi besididiagnosa bila serum feritin sama atau kurang dari 15 mg/dl (tanpa adanya inflamasi akut). Untuk wanita hamil padanegara sedang berkembang direkomendasikan batas bawahferitin 30 mg/l. Korelasi antara serum feritin yang rendahdengan tidak adanya depot besi pada sumsum tulang adalahsekitar 75%. Sedangkan spesifitasnya mencapai 98%.12 Tetapikadar serum feritin ini pun dapat berubah hingga 25% setiapharinya. Penyakit-penyakit yang menyebabkan infeksi akutatau kronis juga mempengaruhi kadar serum feritin hinggadapat naik hingga tiga kali lipat kadar normal. Kira-kira 20%wanita dengan kadar feritin yang normal ternyata menderitadefisiensi besi. Besi serum, transferin dan persentase saturasimempunyai keterbatasan karena nilainya dapat bertambahselama kehamilan dan kondisi lain.12Rasio protoporfirin dan heme meningkat secaradramatis sebagai respons terhadap pemberian suplemenbesi dibandingkan dengan status besi lain pada wanitahamil. Untuk skrining, sebuah studi oleh van den Broek,13merekomendasikan evaluasi sekuensial feritin serum sebagaites yang paling sensitif dan rasio transferin sebagai tes yangpaling spesifik. Akesson,14 telah mengidentifikasikan reseptortransferin serum sebagai tes yang spesifitasnya 100% dalammengidentifikasi defisiensi besi dalam kehamilan.
